Les thiopurines inhibent la transformation de la protéine de spicule du coronavirus et son incorporation dans de nouvelles générations de virions

La plupart des médicaments antiviraux inhibent les enzymes virales. Un bon exemple est le Paxlovid, le médicament antiviral de première ligne durant la pandémie de COVID-19, dont le principe actif inhibe directement l’activité d’une enzyme protéase du SRAS-CoV-2, inhibant ainsi une étape précoce essentielle de la réplication virale. Ces antiviraux à action directe (AAD) présentent des avantages en termes de spécificité, mais il arrive que les virus évoluent rapidement pour devenir résistants à ces médicaments. C’est pourquoi les antiviraux ciblant l’hôte (ACH) peuvent constituer une approche complémentaire intéressante dans la mise au pont de médicaments antiviraux. Plutôt que d’inhiber directement les enzymes virales, les ACH exploitent la dépendance des virus à l’égard des processus de cellules hôtes pour entraver indirectement la réplication virale et/ou stimuler les réponses antivirales de l’hôte. Nous décrivons ici un nouveau mécanisme d’action antiviral pour une thiopurine approuvée par la FDA, la 6-thioguanine (6-TG), qui en fait un ACH. Nous démontrons que la 6-TG est un promédicament qui doit être métabolisé par les enzymes de l’hôte pour obtenir une activité antivirale. Nous montrons qu’il peut inhiber la réplication des coronavirus humains, y compris le SARS-CoV-2, au moins en partie en interférant avec le traitement et l’accumulation des glycoprotéines de spicule, empêchant ainsi l’assemblage des progénitures virales infectieuses. En fait, nous avons observé que le traitement à la 6-TG ne réduisait pas seulement la production de coronavirus infectieux, mais que les quelques particules virales libérées de la cellule étaient dépourvues de spicule, ce que nous pouvions facilement observer par l’absence de la « couronne » caractéristique de la protéine de spicule sur les images de la micrographie électronique à transmission. Nous avons étudié le mécanisme d’action de la 6-TG et appris que ces effets antiviraux sont liés à l’inhibition des enzymes GTPases cellulaires. L’ensemble de ces résultats suggère que certaines enzymes GTPase de l’hôte sont nécessaires à une réplication efficace du virus et que le la mise au point d’inhibiteurs de GTPase en tant qu’ACH est justifiée.

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